Lãnh đạo phong trào Duy Tân

Ông cùng với Phan Bội Châu, Phan Chu Trinh và Trần Quý Cáp là những nhà lãnh đạo phong trào Duy Tân. Vì lý do đó, ông bị bắt trong năm 1908, rồi bị đày ở Côn Đảo suốt 13 năm, đến mãi năm 1919 mới được trả tự do.

Hoạt động trong Nghị viện Trung Kỳ

Năm 1926, ông đắc cử dân biểu rồi được cử làm Viện trưởng Viện Dân biểu Trung Kỳ. Trong ba năm hoạt động ở Viện, ông cương quyết tranh đấu trong nghị trường, rồi nhân việc chống lại Khâm sứ Pháp, ông từ chức.

Sáng lập báo Tiếng Dân

Năm 1927, ông sáng lập tờ báo Tiếng Dân - một tờ báo được xuất bản tại Huế vào năm 1927 và bị chính quyền thời bấy giờ đình bản năm 1943.

Tham gia Chính phủ Liên hiệp

Cách mạng tháng 8 năm 1945 thành công, Chủ tịch Hồ Chí Minh mời ông ra tham gia Chính phủ Liên hiệp lâm thời nước Việt Nam Dân chủ Cộng hòa với chức vụ Bộ trưởng Bộ Nội vụ. Theo sử gia Trần Trọng Kim thì trong thời gian này, khi được hỏi về công việc, Huỳnh Thúc Kháng đã nói: "Bây giờ việc gì cũng do địa phương tự trị cả, thành ra không có việc gì mấy, và khi có việc gì, thì họ làm sẵn xong cả rồi, tôi chỉ có vài chữ ký mà thôi".[1]

Năm 1946, khi Hồ Chí Minh sang Pháp đàm phán, Huỳnh Thúc Kháng được cử làm Quyền Chủ tịch nước Việt Nam. Thời gian này ông còn là Chủ tịch Hội Liên hiệp Quốc dân Việt Nam. Cuối năm 1946, ông là Đặc phái viên của Chính phủ vào cơ quan Uỷ ban Kháng chiến Hành chính Nam Trung Bộ tại Nghĩa Hành, tỉnh Quảng Ngãi.

Ngày 21 tháng 4 năm 1947, ông lâm bệnh nặng và mất tại huyện Nghĩa Hành, tỉnh Quảng Ngãi. Làm theo tâm nguyện của ông, nhân dân đã an táng ông trên đỉnh núi Thiên Ấn. Nơi đây là đệ nhất thắng cảnh của Quảng Ngãi. Nhà lưu niệm Huỳnh Thúc Kháng tại xã Tiên Cảnh, huyện Tiên Phước, Quảng Nam vẫn còn lưu giữ nhiều kỷ vật có giá trị, được một người cháu nuôi trong dòng tộc bảo quản.